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阿尔茨海默病的新框架不是一种形式

导读 根据普遍接受的模型,阿尔茨海默病的特征是一个不可避免的序列,从大脑中有毒蛋白质的积累到神经导致的痴呆。虽然这种确定性顺序有时是正确...

根据普遍接受的模型,阿尔茨海默病的特征是一个不可避免的序列,从大脑中有毒蛋白质的积累到神经导致的痴呆。虽然这种确定性顺序有时是正确的,但似乎并非所有患者都如此。此外,最近上市药物令人失望的结果凸显了重新考虑这种影响欧洲近 1000 万人的疾病的必要性。由日内瓦大学 (UNIGE) 和瑞士日内瓦大学医院 (HUG) 领导的欧洲医师和科学家联盟,其中还包括法国的 INSERM,分析了近 200 项先前发表的研究中提供的数据。远非一种单一的疾病,其中相同的原因产生相同的效果,该分析建议将患者分为三组,每组都有自己的动态。此外,研究团队呼吁加大对高危人群的筛查力度,以便尽早实施预防措施。这项工作,将在期刊上阅读Nature Reviews Neuroscience提出了对阿尔茨海默病理解方式的深刻范式转变。

阿尔茨海默病的新框架不是一种形式

阿尔茨海默病通常被描述为四个步骤:大脑皮层中出现淀粉样蛋白沉积物,然后过度磷酸化的 tau 蛋白增加并在神经元中聚集。然后它们会导致神经,最后导致认知能力下降,以记忆力减退为首发症状。几个月前,欧洲和美国监管机构批准了第一种针对大脑中淀粉样蛋白斑块沉积的药物,但结果证明相对令人失望。“然而,如果我们将阿尔茨海默病视为一系列连续的生物事件,它应该会更有效,”UNIGE 医学院再适应和老年病学系教授兼 HUG 记忆中心主任 Giovanni Frisoni 解释说,谁指导了这项工作。“用药物停止 β-淀粉样蛋白的产生在逻辑上应该会中断神经元丢失,从而导致记忆力丧失,这一点尚未被大量观察到。此外,我们发现一些患有淀粉样蛋白的人不会出现认知症状。

不是一种,而是三种疾病

为了更好地理解为什么在某些情况下发现了这种疾病的确定性模型,而在其他情况下却没有,科学家们进行了系统的文献综述,其中一些文章倾向于证实这一模型,而另一些则反驳了它。“我们的解释框架表明,阿尔茨海默病比看起来更复杂,”参与这项工作的 Giovanni Frisoni 小组的研究员 Daniele Altomare 继续说道。“可以根据患者的危险因素、疾病特征和临床命运来区分三组患者。”

因此,级联预测仅在这三组中的一组中得到证实,其中患者携带被称为“常染色体显性”的遗传性基因突变。幸运的是,这种突变很少见,因为它会导致早期认知缺陷(30 至 50 岁之间)的系统性发展。在散发形式中,认知缺陷症状的发展因遗传变异(APOE 基因的 e4 等位基因)的存在与否而异,这似乎是一个重要的风险因素:三分之二的携带者确实会发展,或早或后来,阿尔茨海默病的症状。第三组由没有相关基因突变的人组成,对他们来说,神经毒性蛋白的存在似乎是一个重要但不是唯一的风险因素。“我们一半的患者属于这第三组,”强调乔瓦尼·弗里索尼 (Giovanni Frisoni)。“因此,我们的概率模型表明,应该考虑所有遗传和环境风险因素。当他们的体重超过大脑的弹性时,就会出现认知障碍,而大脑的弹性本身是由遗传和环境起源的保护因素决定的。”

就像心血管疾病一样

就心血管疾病患者而言,预防从未发生过心脏病或中风的人的风险(高血压、肥胖等)会导致接下来几年的病例数显着减少。相比之下,中风或心脏病发作后的这种治疗在恢复方面只带来很小的好处。“在我们看来,同样的推理应该适用于阿尔茨海默病:在症状出现之前对处于危险中的人进行治疗至关重要。”

迄今为止,识别有风险的人需要昂贵的侵入性程序,例如正电子发射断层扫描 (PET) 扫描和腰椎穿刺。但是,能够检测血液中 β-淀粉样蛋白和过度磷酸化 tau 的仪器的最新发展即将改变这种情况,并可能允许将此类筛查纳入常规检查。“虽然患者管理不会在一夜之间改变,但对工作中的生物学机制的更详细了解将使制定更精确的研究方案成为可能,以考虑到不同形式的阿尔茨海默病,”作者说。该分析与本研究的合著者 INSERM 的 Bruno Dubois 教授开展的工作一致,旨在应用精确的临床诊断标准。“在未来几年,我们希望采用预防措施和针对每个人的治疗策略,而不是根据已经显示出其局限性的标准化方案。”

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